作者：盧彥哲
本篇癌症免疫治療藥物介紹是針對住院醫生，PGY，實習醫師，醫學生，專科護理師，護理師等醫療專業人士。
因為介紹的內容需稍微具備醫學知識，所以本篇介紹不適合一般民眾！
我們在上一篇的抗癌藥物的演化進展，有針對醫學史上癌症的治療方式，做了簡單的介紹。
今天我們就更深入地來談癌症免疫治療。
這張圖片概括的說明了在癌症免疫治療史中的重大發現年代。
1970年代，美國學者 Steinman 發現了 dendritic cell，因此獲得了2011年的諾貝爾醫學奬(相關的故事請參考這裡)！
1990 年代初，BCG(卡介苗)的膀胱局部輸注治療，正式成為早期膀胱癌的標準療法。其作用原理是利用卡介苗輸注到膀胱時引起的組織發炎，進而產生的免疫反應來抑制膀胱癌的復發！
1990年代末，IL-2 這個細胞激素，正式被核准來治療腎臟細胞癌和黑色素細胞癌。這樣治療雖然有效，但也會造成身體很大的副作用，包括低血壓休克和過敏反應。
同時也在這個時候，T 細胞 checkpoint 抑制劑被發明出來，展開了臨床試驗！
經過了十幾年的研發，到 2010年初第一個癌症免疫治療的藥物 sipuleucel-T 終於被核准，可以使用在攝護腺癌上(台灣未引進上市)。
幾年後，ipilimumab 這個藥物也被核准可以來治療黑色素細胞癌！
這個圖是目前常用的癌症免疫治療藥物，ipilimumab 這個藥物的商品名叫做 Yervoy，它是個單株抗體藥物，可以專一性的來對抗 CTLA4。
另一個藥物 nivolumab，它的商品名叫做 opdivo！兩個藥物的作用機轉請看下一張簡報內容！
癌症免疫治療是作用在免疫細胞 T 細胞 (cytotoxic T cell )！Cytotoxic T 細胞在人的免疫系統上是被嚴密調控的，如果不嚴格控制的話，過強的 T 細胞是會到處破壞人體，造成組織或器官的傷害。
T 細胞調控的機制中有兩個重要的樞紐 (check point)：一個位在人體的周邊，T細胞和樹突細胞相互交界面 (cross talk)的 CTLA4，CTLA4這個受體一旦被啟動，T細胞就被抑制住，就無法擴張和增殖！
ipilimumab 這個單株抗體藥物，可以專一性的抑制 CTLA4 receptor，所以這個抑制開關就被關掉了，負負得正，T 細胞的功能就增強了！
T 細胞另一個調控點是在和癌細胞相互接觸交界面上，T 細胞有個受體叫 PD1和癌細胞 PDL1相互作用，癌細胞就利用這個調控樞紐點，來抑制 T 細胞，進而達到抑制人體免疫系統對抗癌症的反應。
同樣的，nivolumab 這個單株抗體藥物也會專一性的抑制 T細胞的PD1，一樣的道理，負負得正，T細胞的功能就大大的加強了！
這是 2011 發表在醫學新英格蘭雜誌的臨床試驗結果，ipilimumab 這個藥物和 decarbazine (化學治療藥物，用來治療黑色素細胞癌) 一起合併使用，比單用 decarbazine 效果更好，病人的平均存活曲線有明顯改善！
也是因為這個醫學研究的結果，ipilimumab 被正式核准可以用來治療轉移性黑色素細胞癌！
更驚人的研究結果發表在 2015年的 Journal of Clinical Oncology 醫學雜誌上，研究人員綜合分析了在黑色素細胞癌病人，使用 ipilimumab 的 10 個臨床試驗結果。
研究發現總共 4846 位病人，其 3年的平均存活期是21%。但是，這條存活曲線呈現出穩定的一直線。也就是說，約有 5 分之1的病人，在接受 ipilimumab 免疫藥物治療後，可以得到長期的存活，存活期甚至長達10 年！
一般來說，轉移性黑色素細胞癌的病人，平均存活期大概只有 6 個月。所以這個醫學研究告訴大家，接受癌症免疫治療的病人，有機會可以長期存活！
左半邊的圖示是傳統癌症治療的方針。
我們用抗癌藥物來治療癌症，最主要是希望能殺死癌細胞，減少癌細胞的數量，進而緩解病人不舒服的症狀，延緩癌症的進展，延長病人的存活。
因此我們要斷定抗癌藥物治療效果的好壞，主要會看治療的反應率，病人的無病存活期和平均存活期！
但是在 ipilimumab 的治療結果發現，有一部分的病人可以存活大於 2 年，甚至於到達所謂臨床治癒的程度！
也是因為癌症免疫治療對腫瘤的效果反應，啟發了一個新的觀念，那就是所謂的 cancer containment 。Containment 的意思是"圍堵"，加強的免疫系統反應可以把癌細胞完全包圍抑制著，病人也就可以達到長期的存活！
對於腫瘤大小的療效評估，也因為癌症免疫治療而有了新的看法：
以 A 列來說，腫瘤經過治療後，迅速縮小，這樣藥物的治療是相當良好且有效的！
以 B 列來說，腫瘤經過治療後，它是呈現緩慢的變小。
A，B 兩種治療反應模式，是傳統我們認定抗癌藥物有效的治療反應。
以C 列來說，腫瘤經過數月的治療後，不但沒有縮小反而變大，但是再經過數個月的持續治療後，腫瘤卻慢慢變小了！
以 D 列來說，腫瘤經過數月的治療後，在新的地方又冒出來了，但是再經過數個月的治療以後，不但新冒出來的腫瘤消失，原來的腫瘤也逐漸縮小了！
以上 C，D 兩種治療反應，在傳統癌症治療評估下，是會判定這個藥物是治療無效的。但是，這兩種治療的情況的的確確會在癌症免疫治療中看的到，而且最終的結果還是達到腫瘤縮小的控制目的！
這樣子新的療效評估方式，也因為癌症免疫治療而有了新的看法！
關於癌症免疫治療藥物的副作用，因為它們都是單株抗體類的藥物，在施打時可能會有過敏反應，例如發燒，畏寒...等等，這就類似是在打疫苗可能產生的副作用狀況！
除了過敏反應之外，癌症免疫治療因為直接針對免疫細胞，因此這些加強的免疫反應也會對身體的組織和臟器造成副作用！
這張圖是以 ipilimumab 藥物為例，說明這個藥物影響免疫系統後所造成的副作用，以及其發生的時間早晚！
這些副作用以皮膚的反應為最早表現，接下來是腸胃道，然後是肝臟以及內分泌系統。
其中值得注意的是內分泌系統的副作用，藥物造成的影響可能會一直持續。因此接受癌症免疫治療的病人，須要密切注意其內分泌系統的狀況！
接下來介紹 nivolumab 這個藥物的臨床試驗結果，同樣是針對轉移性的黑色素細胞癌，以這個藥物來和傳統的化療藥物 decarbazine 做比較！
這個臨床試驗收案在還未到達預計的時間時，就被提早終止了。因為在試驗的中期分析，發現使用 nivolumab 藥物的病人存活率明顯優於對照組。
以醫學人體試驗的倫理角度來看，這樣子的試驗對於對照組病人太不公平了。換句話說也就是癌症免疫治療 nivolumab 這個藥物效果太顯著了，因此這場藥物的對抗拳賽，裁判提早宣布挑戰者勝利！
也是因為這個醫學研究的結果，ipilimumab 被正式核准可以用來治療轉移性黑色素細胞癌！
更驚人的研究結果發表在 2015年的 Journal of Clinical Oncology 醫學雜誌上，研究人員綜合分析了在黑色素細胞癌病人，使用 ipilimumab 的 10 個臨床試驗結果。
研究發現總共 4846 位病人，其 3年的平均存活期是21%。但是，這條存活曲線呈現出穩定的一直線。也就是說，約有 5 分之1的病人，在接受 ipilimumab 免疫藥物治療後，可以得到長期的存活，存活期甚至長達10 年！
一般來說，轉移性黑色素細胞癌的病人，平均存活期大概只有 6 個月。所以這個醫學研究告訴大家，接受癌症免疫治療的病人，有機會可以長期存活！
左半邊的圖示是傳統癌症治療的方針。
我們用抗癌藥物來治療癌症，最主要是希望能殺死癌細胞，減少癌細胞的數量，進而緩解病人不舒服的症狀，延緩癌症的進展，延長病人的存活。
因此我們要斷定抗癌藥物治療效果的好壞，主要會看治療的反應率，病人的無病存活期和平均存活期！
但是在 ipilimumab 的治療結果發現，有一部分的病人可以存活大於 2 年，甚至於到達所謂臨床治癒的程度！
也是因為癌症免疫治療對腫瘤的效果反應，啟發了一個新的觀念，那就是所謂的 cancer containment 。Containment 的意思是"圍堵"，加強的免疫系統反應可以把癌細胞完全包圍抑制著，病人也就可以達到長期的存活！
對於腫瘤大小的療效評估，也因為癌症免疫治療而有了新的看法：
以 A 列來說，腫瘤經過治療後，迅速縮小，這樣藥物的治療是相當良好且有效的！
以 B 列來說，腫瘤經過治療後，它是呈現緩慢的變小。
A，B 兩種治療反應模式，是傳統我們認定抗癌藥物有效的治療反應。
以C 列來說，腫瘤經過數月的治療後，不但沒有縮小反而變大，但是再經過數個月的持續治療後，腫瘤卻慢慢變小了！
以 D 列來說，腫瘤經過數月的治療後，在新的地方又冒出來了，但是再經過數個月的治療以後，不但新冒出來的腫瘤消失，原來的腫瘤也逐漸縮小了！
以上 C，D 兩種治療反應，在傳統癌症治療評估下，是會判定這個藥物是治療無效的。但是，這兩種治療的情況的的確確會在癌症免疫治療中看的到，而且最終的結果還是達到腫瘤縮小的控制目的！
這樣子新的療效評估方式，也因為癌症免疫治療而有了新的看法！
關於癌症免疫治療藥物的副作用，因為它們都是單株抗體類的藥物，在施打時可能會有過敏反應，例如發燒，畏寒...等等，這就類似是在打疫苗可能產生的副作用狀況！
除了過敏反應之外，癌症免疫治療因為直接針對免疫細胞，因此這些加強的免疫反應也會對身體的組織和臟器造成副作用！
這張圖是以 ipilimumab 藥物為例，說明這個藥物影響免疫系統後所造成的副作用，以及其發生的時間早晚！
這些副作用以皮膚的反應為最早表現，接下來是腸胃道，然後是肝臟以及內分泌系統。
其中值得注意的是內分泌系統的副作用，藥物造成的影響可能會一直持續。因此接受癌症免疫治療的病人，須要密切注意其內分泌系統的狀況！
接下來介紹 nivolumab 這個藥物的臨床試驗結果，同樣是針對轉移性的黑色素細胞癌，以這個藥物來和傳統的化療藥物 decarbazine 做比較！
這個臨床試驗收案在還未到達預計的時間時，就被提早終止了。因為在試驗的中期分析，發現使用 nivolumab 藥物的病人存活率明顯優於對照組。
以醫學人體試驗的倫理角度來看，這樣子的試驗對於對照組病人太不公平了。換句話說也就是癌症免疫治療 nivolumab 這個藥物效果太顯著了，因此這場藥物的對抗拳賽，裁判提早宣布挑戰者勝利！
既然上面說的兩種癌症免疫治療藥物 ipilimumab 和 nivolumab 效果都這麼好，那合併起來一起使用的結果如何呢？沒錯，這樣的想法！造就了以下的臨床試驗。
這個臨床試驗的結果登載 2015 年的 New England journal of Medicine，它的結論也印證了大家的假說，兩個癌症免疫治療的藥物一起使用，比任何一個單獨使用的效果要來的好！
這個臨床試驗目前公布的只有無病存活期的資料，病人的平均存活期還在觀察監測中！
癌症免疫治療所對抗的腫瘤類別，在前面公布資料的都是針對黑色素細胞癌。這是個在白種人好發的癌症，但是對台灣或亞洲人來說黑色素細胞癌並不常見！
在對其他癌症類別的免疫治療結果，非小細胞肺癌首先傳出了捷報，Nivolumab 這個藥物和傳統的肺癌化療藥物 docetaxel 互相比較，病人的存活期有了明顯的改善，這個有意義的臨床試驗結果對肺癌病人來說是一個大福音！
這張圖表摘錄自 Nature review drug discovery，它清楚的顯示目前癌症免疫治療已經發展出來可使用的藥物(灰色框框)！除了從早期的第一代藥物，到目前的第二代藥物，最後是第三代目前正在研發的藥物 (黃色框框)！這些代表著在不久的將來，預期會有更多的武器可以用在癌症免疫治療上！
除了前面內容所提到的 T cell checkpoint modulators 藥物之外，癌症免疫治療目前還有許許多多的治療方式，正在如火如荼進行研究和發展(如這張圖表所示)。
而且這些治療的結果，都刊登在一流的醫學或科學雜誌，比如說我們前面所提到的那些臨床試驗結果，都是刊登在頂尖的新英格蘭醫學雜誌。
有科學家就用這個英文字 renaissance (文藝復興)來形容目前癌症免疫治療的情況，這樣爆炸性的研究結果一個一個發表出來，就好像是在文藝復興時期，一件一件偉大的藝術作品一直誕生！
以下問題是在癌症免疫治療中，常常會被問到的：
問題一：是否有類似標靶治療那樣的做法，對病人的癌細胞上的 biomarker 做檢測，然後來預測 biomarker 陽性的病人，癌症免疫治療的效果是不是比較好？
答案是：目前癌症免疫治療的臨床試驗，的確都有先測試病人癌細胞上面的 biomarker (例如 PD-L1)，然後再去探討這些 biomarker 呈現的強弱與治療反應率的關係！
目前只能說很多臨床試驗的結果發現，這些 biomarker 表現的強弱好像與治療的好壞有明顯相關，但是仍然有很多臨床試驗的結果發現，沒有這些 biomarker 表現的病人，給予免疫治療之後仍然有臨床的反應和成效。
目前有個很大的問題在於，這些 biomarker 檢測的方法尚未統一，你說的陽性結果跟我測到的陽性標準可能不一樣，這些都有待以後的科學界大家訂出一個統一的標準測量方法！
問題二：目前的確有很多臨床試驗，在測試癌症免疫治療藥物和化療藥物合併使用後的結果，但是這個答案結果的差異性很大，有的臨床試驗結果顯示合併使用效果更好，但是副作用也增強了許多，但是有些臨床試驗就發現合併使用結果沒有比較好！
問題三：癌症免疫治療的確有它獨特的副作用產生方式。除了上面所提到的，這樣的治療會對組織或器官產生的免疫相關的副作用，而且目前我們所得知的資料結果都是短期的不良影響。
癌症免疫治療長期對人體的免疫系統會不會有其他不良的影響和後果？或是會造成自體免疫疾病發生率的增加？這些都還需要等待更多的時間和更多的醫學研究來告訴我們！
希望這樣的介紹，能使大家對癌症免疫治療的進展有一個基本的了解！
除了前面內容所提到的 T cell checkpoint modulators 藥物之外，癌症免疫治療目前還有許許多多的治療方式，正在如火如荼進行研究和發展(如這張圖表所示)。
而且這些治療的結果，都刊登在一流的醫學或科學雜誌，比如說我們前面所提到的那些臨床試驗結果，都是刊登在頂尖的新英格蘭醫學雜誌。
有科學家就用這個英文字 renaissance (文藝復興)來形容目前癌症免疫治療的情況，這樣爆炸性的研究結果一個一個發表出來，就好像是在文藝復興時期，一件一件偉大的藝術作品一直誕生！
以下問題是在癌症免疫治療中，常常會被問到的：
問題一：是否有類似標靶治療那樣的做法，對病人的癌細胞上的 biomarker 做檢測，然後來預測 biomarker 陽性的病人，癌症免疫治療的效果是不是比較好？
答案是：目前癌症免疫治療的臨床試驗，的確都有先測試病人癌細胞上面的 biomarker (例如 PD-L1)，然後再去探討這些 biomarker 呈現的強弱與治療反應率的關係！
目前只能說很多臨床試驗的結果發現，這些 biomarker 表現的強弱好像與治療的好壞有明顯相關，但是仍然有很多臨床試驗的結果發現，沒有這些 biomarker 表現的病人，給予免疫治療之後仍然有臨床的反應和成效。
目前有個很大的問題在於，這些 biomarker 檢測的方法尚未統一，你說的陽性結果跟我測到的陽性標準可能不一樣，這些都有待以後的科學界大家訂出一個統一的標準測量方法！
問題二：目前的確有很多臨床試驗，在測試癌症免疫治療藥物和化療藥物合併使用後的結果，但是這個答案結果的差異性很大，有的臨床試驗結果顯示合併使用效果更好，但是副作用也增強了許多，但是有些臨床試驗就發現合併使用結果沒有比較好！
問題三：癌症免疫治療的確有它獨特的副作用產生方式。除了上面所提到的，這樣的治療會對組織或器官產生的免疫相關的副作用，而且目前我們所得知的資料結果都是短期的不良影響。
癌症免疫治療長期對人體的免疫系統會不會有其他不良的影響和後果？或是會造成自體免疫疾病發生率的增加？這些都還需要等待更多的時間和更多的醫學研究來告訴我們！
希望這樣的介紹，能使大家對癌症免疫治療的進展有一個基本的了解！
